2022 年 4 月 26 日，国际顶尖学术期刊《细胞》报道了中国科学院微生物研究所高福院士团队及合作团队在新冠肺炎疫苗研究领域的重要进展，研究者们开发了针对新冠肺炎流行变异株的嵌合受体结合结构域（RBD）二聚体蛋白疫苗的设计方法，其为两个异源的 RBD 串联形成，与同源的 RBD 二聚体相比，嵌合 RBD 二聚体在动物体内可刺激产生更加广谱的抗体反应及提供更好的保护效果。以此策略设计的 prototype-Beta 嵌合 RBD 二聚体蛋白疫苗免疫的小鼠和恒河猴在攻毒实验中显示出对多种变异株的保护效果，设计的 Delta-Omicron 嵌合 RBD 二聚体疫苗高效保护小鼠预防 Delta 和 Omicron 的感染及引起的肺炎。
新冠病毒表面的刺突（S）蛋白负责病毒的受体识别和膜融合，S 蛋白上的 RBD 是一个重要的疫苗靶点，它激发中和抗体的产生，具有免疫聚焦的优势。前期该团队提出了 β 冠状病毒 S 蛋白的 RBD 二聚体疫苗设计理念，发现将新冠病毒 RBD 进行串联重复设计成的二聚体抗原免疫小鼠血清的中和抗体滴度高于单体的免疫效果（Dai et al, 2020, Cell）。基于该理念，中科院微生物所与智飞生物联合开发了新冠肺炎重组蛋白疫苗 ZF2001，该疫苗在 I/II 期临床试验中显示出良好的安全性和免疫原性（Yang et al, 2021, Lancet Infectious Diseases），III 期临床试验结果表明在接种 ZF2001 三剂次后，该疫苗对 18 周岁及以上人群预防任何严重程度的新冠肺炎的保护效力为 81.43%，其中对于重症及以上病例的保护效力为 92.87%。该疫苗于 2021 年 3 月获得中国和乌兹别克斯坦批准紧急使用，是全球第一个获批使用的新冠重组蛋白疫苗，之后在印度尼西亚和哥伦比亚也获批进行紧急使用，此外，ZF2001 于今年在国内获批附条件上市及作为新冠灭活疫苗的序贯加强针。重组亚单位蛋白疫苗具有产量高、安全性高、易于存储和运输等优势，是预防新冠肺炎的重要选择之一。
目前新冠肺炎疫情形势在全球范围内仍很严峻，新冠病毒变异株不断出现和流行，其中有些会逃逸现有疫苗的抗体免疫反应，引起突破性感染。特别是 Delta 和 Omicron 变异株依次席卷全球，成为优势流行毒株，给疫情防控带来了严峻挑战。因此，研发一款对包括 Omicron 在内的变异株具有广谱预防效果的疫苗十分关键。
研究者们基于已经上市的原型毒株同源 RBD 二聚体蛋白疫苗（ZF2001）的设计基础，开发了快速适应新冠流行变异株的异源 RBD 二聚体蛋白疫苗设计方法，以此首先设计了 prototype-Beta 嵌合蛋白疫苗，在小鼠体内验证了其诱导比 prototype 和 Beta 的同源 RBD 二聚体更加广谱的抗体反应和保护效果，且 prototype-Beta 嵌合蛋白疫苗免疫恒河猴可提供对多种新冠毒株的保护作用。之后，研究者们设计了 Delta-Omicron 嵌合蛋白疫苗，与 prototype 同源 RBD 二聚体疫苗相比，其免疫小鼠刺激产生更加广谱的抗体反应，对 Delta 和 Omicron 变异株的攻毒均表现出更好的保护效果，这些研究数据支持开发适应变异株的多价疫苗以预防流行变异株，该研究在当前 Omicron 变异株流行的背景下给疫情防控提供极大的支持。
中科院北京生命科学研究院及微生物所高福院士、南方科技大学冷冻电镜中心主任王培毅教授、中科院微生物所戴连攀研究员、中国医学科学院医学生物学研究所彭小忠研究员和中国疾病预防控制中心生物安全首席专家及病毒病预防控制所 BSL-3 实验室主任武桂珍研究员作为共同通讯作者。中科院北京生命科学研究院助理研究员徐坤、中科院微生物所博士研究生高萍、南方科技大学冷冻电镜中心博士后刘升、中国医学科学院医学生物学研究所鲁帅尧教授、中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所副研究员雷雯雯及浙江大学基础医学院博士生郑天依为论文共同第一作者。该项目得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、中国科学院战略性先导专项、比尔及梅琳达·盖茨基金会、中国博士后科学基金、中科院青年促进会、深圳市科技创新委员会基金、南方科技大学校长卓越博士后等经费支持。
论文地址：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00527-X
参考文献：
1. Dai, L., Zheng, T., Xu, K., Han, Y., Xu, L., Huang, E., An, Y., Cheng, Y., Li, S., Liu, M., et al. (2020). A universal design of betacoronavirus vaccines against COVID-19, MERS, and SARS. Cell 182, 722-733 e711.
2. Yang, S., Li, Y., Dai, L., Wang, J., He, P., Li, C., Fang, X., Wang, C., Zhao, X., Huang, E., et al. (2021). Safety and immunogenicity of a recombinant tandem-repeat dimeric RBD-based protein subunit vaccine (ZF2001) against COVID-19 in adults: two randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1 and 2 trials. Lancet Infect Dis 21, 1107-1119.